絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可以將信號從活性細(xì)胞外受體傳遞到細(xì)胞內(nèi)受體。RAF-MEK-ERK通路是最明確的通路之一，是導(dǎo)致腫瘤形成的毒性的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

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通常，原癌基因產(chǎn)物(Ras)的激活會誘導(dǎo)膜定位和RAF二聚化。已經(jīng)確定了三種RAF亞型：ARAF、BRAF和CRAF。這三個RAF家族成員磷酸化MAPK/ERK激酶(MEK)，其中BRAF可能是黑色素瘤最危險的催化劑。MEK1/2雙特異性蛋白激酶是BRAF唯一已知的底物。MEK突變在癌癥中很少見，但MEK活性顯示了BRAF信號突變的危險。活化的MEK可被磷酸化為其主要的下游靶標(biāo)ERK。ERK是細(xì)胞生長和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。MAPK通路可以表示為Ras-RAF-MEK-ERK。微信咨詢世界藥林：（18106505546）訂購

黑色素瘤BRAFV600E突變導(dǎo)致BRAF通路激活，包括MEK1和MEK2。臨床前數(shù)據(jù)表明，BRAF改變的細(xì)胞對MEK抑制劑特別敏感。

曲美替尼是絲裂原激活的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1（MEK1/2）的可逆抑制劑，主要通過其對細(xì)胞外信號相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)因子MEK蛋白的作用，影響MAPK通路并抑制細(xì)胞增殖。因此，本品在體內(nèi)外均可抑制BRAFV600突變陽性黑色素瘤細(xì)胞的生長。

對A375P（BRAFv600E黑色素瘤細(xì)胞）異種移植模型的分析表明，單劑量本品可顯著降低ERK磷酸化8h以上。連續(xù)給藥4天后，可觀察到抗增殖作用：抑制Ki67（細(xì)胞增殖標(biāo)志物）的表達(dá)，增強(qiáng)p27（細(xì)胞凋亡標(biāo)志物）的表達(dá)。本研究未發(fā)現(xiàn)本品通過血腦屏障，且本品在腦組織中的含量極低。在另一項II期臨床試驗中，每天服用2mg本品可抑制ERK磷酸化和Ki67表達(dá)。這些改變在具有BRAF或NRAS突變的黑色素瘤患者中最為明顯。與基線值相比，中位ERK磷酸化降低了62%，Ki67降低了83%。

本品單獨或與達(dá)拉非尼聯(lián)合用于BRAFV600E或V600K基因突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

一項針對322名BRAFV600E或V600K突變陽性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的國際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、主動對照III期臨床試驗。這些患者之前沒有接受過晚期轉(zhuǎn)移性疾病的化療，或者之前沒有接受過BRAF抑制劑或MEK抑制劑?；颊叩闹形荒挲g為54歲，54%為男性，超過99%為白種人。BRAFV600E和V600K變異體陽性的患者比例分別為87%和12%，或兩者兼有（<1%）。在隨后的替代療法開始之前，治療組的中位治療持續(xù)時間為4.9個月，而對照組為3.1個月。由于疾病進(jìn)展，51名(47%)患者從化療控制組轉(zhuǎn)移到治療組，主要療效指標(biāo)是無進(jìn)展生存期(PFS)?；颊弑浑S機(jī)分配接受達(dá)卡巴嗪（2mg，qd，n=214）或?qū)φ栈煟ò?周靜脈注射達(dá)卡巴嗪1000mg/m或紫杉醇175mgm，n=108）。治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。結(jié)果顯示，治療組的PFS有統(tǒng)計學(xué)意義的改善，治療組和對照組的PFS分別為4.8和1.5個月（P<0.0001），HR為0.47；客觀緩解率（ORR）分別為22%和8%，其中完全緩解率（CR）分別為2%和0，部分緩解率（PR）分別為20%和8%；治療組的中位緩解期為5.5個月，但在對照組中未觀察到。

另一項開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對照的II期臨床試驗包括162名BRAFV600E或V600K突變陽性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。這些患者之前沒有接受過晚期轉(zhuǎn)移性疾病的化療，或者沒有接受過BRAF抑制劑或MEK抑制劑。患者中位年齡為53歲，57%為男性，超過99%為白種人，分別有85%和15%的患者為BRAFV600E和V600K變異陽性。所有患者隨機(jī)分為3組（1:1:1），均接受口服達(dá)拉非尼（150mg，bid），兩組患者同時口服曲美替尼（1或2mg，qd）。主要評價指標(biāo)為皮膚鱗癌發(fā)生率、無進(jìn)展生存期和緩解期，次要指標(biāo)為總生存期。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，平均療程為14個月。結(jié)果：2mg治療組和對照組的總緩解率分別為76%和54%（P=0.03），其中CR分別為9%和4%，PR分別為67%和50%。;中位響應(yīng)為周期分別為10.5個月和5.6個月。皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率分別為7%和19%（P=0.09），PFS分別為9.4和5.8個月，HR為0.39（P<0.001）。此外，BRAF變異亞型（V600E為85%，V600K為15%）顯示出相似的完全緩解率。

第三個開放標(biāo)簽II期臨床試驗包括兩組患者。既往接受過BRAF抑制劑治療的BRAF突變黑色素瘤患者為A組（n=40），接受過化療和/或免疫治療的患者為B組（n=57）。所有患者均口服本品2mg，qd。結(jié)果：A組沒有明確的客觀反應(yīng)，11名患者（28%）病情穩(wěn)定（SD），中位無進(jìn)展生存期為1.8個月。在B組中，1名患者(2%)完全緩解，13名(23%)部分緩解，29名(51%)患者疾病穩(wěn)定（明確RR，25%），中位PFS為4.0個月。一名同時患有BRAFK601E和V600R突變的患者出現(xiàn)了延長的部分緩解。