陶醫(yī)生按：

 COVID-19病毒變化多端，已出現(xiàn)Alpha、Beta、Delta和Omicron四種廣泛流行變異株和大量未廣泛流行的變異株。

目前Omicron株肆虐全球，而且其變異株還在不斷出現(xiàn)。科學(xué)家王林發(fā)在Science的報(bào)道中提議，將Omicron株單獨(dú)命名為SARS-CoV-3，并獲得了業(yè)界一定的認(rèn)可。

之前的新冠病毒標(biāo)準(zhǔn)命名為SARS-CoV-2，而非典時(shí)期的冠狀病毒命名為SARS-CoV-1。如果世界衛(wèi)生組織接受王林發(fā)的這一提議，則意味著人類(lèi)需要直面SARS-CoV-2和SARS-CoV-3的雙鬼拍門(mén)。

現(xiàn)役疫苗全部針對(duì)非Omicron株，針對(duì)Omicron的疫苗有些已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，比如我國(guó)的滅活疫苗和美國(guó)莫德納的mRNA疫苗。

從疫苗技術(shù)路線(xiàn)來(lái)說(shuō)，重組蛋白疫苗目前是在效果、安全性和成本方面最均衡的疫苗。比如乙肝疫苗、戊肝疫苗、宮頸癌疫苗、帶狀皰疹疫苗。

從針對(duì)病原體的不同型別/變異來(lái)說(shuō)，做成多價(jià)疫苗是目前最成熟的選擇，比如肺炎13價(jià)疫苗、流腦4價(jià)疫苗、宮頸癌2/4/9價(jià)疫苗、輪病5價(jià)疫苗。

針對(duì)COVID-19病毒變異株此起彼伏的情況，我認(rèn)為基于重組蛋白技術(shù)的多價(jià)疫苗，是一個(gè)非常穩(wěn)妥的選擇。從效果上很可能優(yōu)于滅活疫苗，安全性肯定優(yōu)于mRNA疫苗，生產(chǎn)成本也不太高，常規(guī)冷鏈儲(chǔ)運(yùn)即可。

今天，給大家介紹一家中國(guó)創(chuàng)新生物技術(shù)研發(fā)企業(yè)——神州細(xì)胞帶來(lái)的COVID-19重組蛋白二價(jià)和四價(jià)疫苗，很可能成為拍死前浪的后浪疫苗。

COVID-19病毒和流感、艾滋病病毒均屬于RNA病毒，在病毒復(fù)制過(guò)程中容易出錯(cuò)，導(dǎo)致病毒變異。

自2020年初疫情爆發(fā)以來(lái)，已出現(xiàn)Alpha、Beta、Delta和Omicron四種廣泛流行的主要變異株和大量未廣泛流行的變異株，也因此導(dǎo)致全球一波又一波疫情的起伏和反復(fù)。其主要原因之一是由于病毒變異后，對(duì)疫苗接種和病毒感染建立的免疫屏障產(chǎn)生的免疫逃逸。

目前，國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)使用的COVID-19疫苗都是基于2020年最初出現(xiàn)的原始毒株。大量臨床前和臨床研究結(jié)果顯示，這些原始毒株疫苗對(duì)不同變異株的中和抗體效價(jià)出現(xiàn)了不同重度的下降，雖對(duì)Alpha和Delta變異株存在一定的交叉保護(hù)，但對(duì)Beta和Omicron變異株的中和抗體效價(jià)下降高達(dá)十倍以上，交叉保護(hù)很弱甚至完全失去預(yù)防感染的效力。

例如，輝瑞公司和莫德納公司均公告接種2劑mRNA疫苗對(duì)預(yù)防Omicron變異株感染無(wú)效，需要接種第3針mRNA疫苗進(jìn)行加強(qiáng)。因此，全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)、世界衛(wèi)生組織和疫苗研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)均在積極尋找可有效應(yīng)對(duì)病毒變異的廣譜疫苗。

開(kāi)發(fā)通用型疫苗一直是全球科學(xué)家長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。事實(shí)上，針對(duì)流感和艾滋病病毒的通用疫苗研發(fā)已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。盡管已有很多不同技術(shù)路線(xiàn)的通用型流感和艾滋病疫苗進(jìn)入臨床研究，但目前為止仍未取得突破性的進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)通用型疫苗的夢(mèng)想還遙遙無(wú)期。

由于開(kāi)發(fā)通用型疫苗的巨大技術(shù)挑戰(zhàn)，開(kāi)發(fā)多價(jià)疫苗成為當(dāng)前應(yīng)對(duì)新冠病毒變異最有效和切實(shí)可行的方向。國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟今年1月召開(kāi)會(huì)議，建議企業(yè)應(yīng)當(dāng)探索多價(jià)疫苗，評(píng)估是否能誘導(dǎo)更高水平的中和抗體，以及對(duì)于其它病毒變種的交叉中和能力，驗(yàn)證其是否具有更廣泛的保護(hù)能力[1]。Moderna公司已經(jīng)迅速推出多個(gè)兩價(jià)mRNA疫苗進(jìn)入臨床研究[2]。

SCTV01C是神州細(xì)胞工程有限公司開(kāi)發(fā)的，針對(duì)Alpha變異株（A株）和Beta變異株（B株）的二價(jià)疫苗，其臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果近期發(fā)表于《Vaccines》雜志（IF：4.422）[3]。

抗原設(shè)計(jì)

SCTV01C是基于A(yíng)株（B.1.1.7，英國(guó)株）和B株(B.1.351，南非株)構(gòu)建的二價(jià)重組蛋白疫苗，具有病毒刺突蛋白S天然的三聚體結(jié)構(gòu)，可誘導(dǎo)出高滴度的中和抗體和T細(xì)胞反應(yīng)。電子顯微鏡結(jié)果顯示三聚體蛋白為均一的10x20納米顆粒。

二價(jià)疫苗Vs單價(jià)疫苗的小鼠免疫原性?xún)?yōu)勢(shì)

接種1針單價(jià)疫苗（A株或B株）或二價(jià)疫苗（A株+B株）28天后檢測(cè)小鼠血清的中和抗體，結(jié)果如下：

單價(jià)A株疫苗和二價(jià)疫苗針對(duì)A株的中和抗體相當(dāng)；

單價(jià)B株疫苗和二價(jià)疫苗針對(duì)B株的中和抗體相當(dāng)；

單價(jià)B株疫苗針對(duì)A株的中和抗體反應(yīng)則非常弱，單價(jià)A株疫苗針對(duì)B株的中和抗體反應(yīng)也很微弱。

上述結(jié)果初步展現(xiàn)出了二價(jià)疫苗優(yōu)于單價(jià)苗的免疫原性?xún)?yōu)勢(shì)(圖1)。

接種1劑單價(jià)疫苗或二價(jià)疫苗后，小鼠血清中和抗體反應(yīng) 

 二價(jià)疫苗Vs單價(jià)疫苗的廣譜性?xún)?yōu)勢(shì)

接種2劑單價(jià)疫苗或二價(jià)疫苗后，檢測(cè)小鼠血清針對(duì)14種主要變異株的中和抗體效價(jià)，結(jié)果顯示：單價(jià)疫苗針對(duì)不同變異株的中和抗體效價(jià)變化很大，對(duì)非疫苗株的中和抗體滴度顯著下降。具體數(shù)據(jù)如下：

單價(jià)A株疫苗針對(duì)Beta、Gamma、Delta、Omicron的中和抗體效價(jià)，比針對(duì)A株的中和抗體效價(jià)分別下降19.2，16.7，28.7和67.8倍；

單價(jià)B株疫苗針對(duì)Delta、Omicron、Lamda、C.36.3的中和抗體效價(jià)，比針對(duì)Beta的中和抗體效價(jià)分別下降了11.8,18.1,17.6和268.4倍。

二價(jià)疫苗針對(duì)不同變異株的中和抗體效價(jià)則顯示出顯著的廣譜性?xún)?yōu)勢(shì)。針對(duì)檢測(cè)的全部14種主要變異株，二價(jià)疫苗均顯示與2個(gè)單價(jià)疫苗相當(dāng)或更高的中和抗體效價(jià)，比中和抗體效價(jià)相對(duì)較低的單價(jià)疫苗高2~21倍。充分展示了二價(jià)疫苗的廣譜性?xún)?yōu)勢(shì)。

接種三種疫苗后，小鼠對(duì)14種主要變異株的中和抗體

二價(jià)疫苗能誘導(dǎo)很強(qiáng)的Th1優(yōu)勢(shì)細(xì)胞免疫反應(yīng)

T細(xì)胞免疫反應(yīng)，尤其是Th1優(yōu)勢(shì)細(xì)胞免疫反應(yīng)，對(duì)于新冠病毒的保護(hù)效果、以及降低感染后重癥和死亡率有十分重要的作用，而Th2偏向性免疫反應(yīng)被認(rèn)為是疫苗相關(guān)增強(qiáng)型呼吸道疾?。╒AERD）的主要原因。

經(jīng)典的鋁佐劑主要激活抗體免疫反應(yīng)，T細(xì)胞反應(yīng)整體較弱，而且更容易激活Th2偏向性細(xì)胞反應(yīng)。二價(jià)疫苗SCTV01C采用了新型的水包油佐劑SCT-VA02B，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生強(qiáng)效的Th1優(yōu)勢(shì)T細(xì)胞免疫反應(yīng)：接種A株、B株、二價(jià)疫苗后，動(dòng)物體內(nèi)IFN+SFCs/IL-4+SFCs的比率分別為2.38，1.31和3.96。

接種三種疫苗后，小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng) 根據(jù)上市公司公告，在SCTV01C基礎(chǔ)上，神州細(xì)胞繼續(xù)推進(jìn)COVID-19疫苗研發(fā)，研發(fā)了新一代四價(jià)疫苗SCTV01E，包含Alpha,Beta,Delta和Omicron四個(gè)主要變異株抗原。

目前神州細(xì)胞這兩款疫苗在國(guó)內(nèi)外的臨床研究正在有序推進(jìn)之中，二價(jià)疫苗正在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展3項(xiàng)臨床I/II期研究。四價(jià)疫苗近日亦在阿聯(lián)酋獲批進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期研究的奧密克戎疫苗。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202200443（可點(diǎn)擊“閱讀原文”）

而早先發(fā)表的文獻(xiàn)顯示：神州細(xì)胞聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰教授團(tuán)隊(duì)也研發(fā)過(guò)疫苗SCTV01B，其論文“新冠病毒蛋白抗原與肺炎球菌多糖結(jié)合“二聯(lián)”疫苗SCTV01B的免疫原性和攻毒保護(hù)研究“于2022年3月在國(guó)際頂尖期刊AdvancedMaterials（IF31）上發(fā)表。

SCTV01B具有能同時(shí)保護(hù)COVID-19病毒和肺炎球菌感染的雙重保護(hù)機(jī)制，該論文被選中作為Frontipiece（類(lèi)似于紙質(zhì)期刊的封面文章）在線(xiàn)發(fā)表[4] 。體現(xiàn)了神州細(xì)胞具有很強(qiáng)的疫苗研發(fā)能力。

參考文獻(xiàn)

[1]https://www.ema.europa.eu/en/news/international-regulators-recommendations-covid-19-vaccines-omicron-variant

[2]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Announces-Clinical-Update-on-Bivalent-COVID-19-Booster-Platform/default.aspx

[3]WangR,SunC,MaJ,YuC,KongD,ChenM,LiuX,ZhaoD,GaoS,KouS,SunL,GeZ,ZhaoJ,LiK,ZhangT,ZhangY,LuoC,LiX,WangY,XieL.ABivalentCOVID-19VaccineBasedonAlphaandBetaVariantsElicitsPotentandBroadImmuneResponsesinMiceagainstSARS-CoV-2Variants. Vaccines.2022;10(5):702.

[4]DengY,LiJ,SunC,etal.RationalDevelopmentofaPolysaccharide‐Protein‐ConjugatedNanoparticleVaccineAgainstSARS‐CoV‐2VariantsandStreptococcuspneumoniae.AdvancedMaterials,2200443.